Selepas tamat pengajian universiti, Gunawardena bekerja di Bandar New York, tetapi pada 1972 bapanya meninggal dunia, dan Gunawardena kembali ke Sri Lanka.[4] Beliau telah dilantik menganggotai jawatankuasa pusat Mahajana Eksath Peramuna (MEP) pada Ogos 1973.[3] Beliau menjadi Setiausaha Agung MEP pada 1974.[3]

Gunawardena telah dipilih semula dalam pilihan raya parlimen 2010.[10] Beliau dilantik sebagai Menteri Bekalan Air dan Saliran selepas pilihan raya.[11][12] Dia kehilangan jawatan kabinetnya selepas pilihan raya presiden 2015. Beliau telah dipilih semula pada pilihan raya parlimen 2015.[13][14] Pada Mac 2017 beliau telah digantung daripada persidangan parlimen selama seminggu kerana berulang kali mengganggu prosiding.[15]

Pada 22 Julai 2022, Gunawardena dilantik sebagai Perdana Menteri selepas bekas Presiden Gotabaya Rajapaksa meletak jawatan di tengah-tengah krisis ekonomi dan politik yang berterusan dan Ranil Wickremesinghe dipilih sebagai penggantinya. Gunawardena dan Wickremesinghe adalah rakan sekelas semasa zaman persekolahan.[16]